Corrimientos químicos en compuestos farmacéuticos: Funcional Densidad vs experimentos: Sistema Binario con clorhidrato de oxitetraciclia y N-acetilcisteína

La Falda

Taller; V TALLER ARGENTINO DE RESONANCIA MAGNÉTICA; 2023

El clorhidrato de oxitetraciclina (OTC.HCl), antibiótico de la familia de las tetraciclinas, es un fármaco polimórfico (1) utilizado en medicina humana y veterinaria que evidencia una absorción errática luego de la administración oral. En los últimos años los aminoácidos han sido empleados como ligandos para mejorar propiedades desfavorables de los fármacos. En particular, N-acetilcisteína (NAC) evidenció capacidad para interactuar con las distintas formas sólidas de OTC.HCl formando sistemas binarios en solución acuosa con mejores propiedades biofarmacéuticas. El incremento de la estabilidad de los polimorfos de OTC.HCl en solución convierte a estos sistemas binarios en candidatos interesantes para desarrollar formulaciones farmacéuticas en forma de soluciones reconstituidas. El proyecto tiene como objetivo explorar las conformaciones y enlaces de hidrógeno en sólidos, considerando que el fármaco puede existir en diferentes formas polimórficas. Además, el estudio de sistemas binarios OTC.HCl y NAC con las distintas formas sólidas es importante para establecer las interacciones que permitan explicar el efecto de la formación del sistema binario sobre la estabilidad. Para dilucidar la estructura del fármaco OTC.HCl y los mecanismos de unión de este antibiótico con la molécula NAC, se realizaron tanto estudios experimentales mediante la técnica espectroscópica de resonancia magnética en sólidos y solución (RMN) (2), espectros de infrarrojo (IR), como también cálculos de primeros principios dentro del formalismo de la Teoría de la Funcional Densidad. Primeramente se realizó la optimización geométrica de la molécula de OTC.HCl con el código Avogadro (3), luego se realizaron minimizaciones de energía en vacío y en solución de D2O mediante el programa de química cuántica ORCA (4), que trabaja en base a la Teoría de la Funcional Densidad. Mediante ORCA, simulamos los espectros de IR y los desplazamientos químicos de 1H, 13C y 15N, los cuales fueron comparados con nuestros resultados experimentales de RMN en solución y en estado sólido, obteniendo un buen acuerdo en general para el sistema OTC.HCl. En una segunda etapa implementamos el sistema binario OTC.HCl:NAC a fin de dilucidar el tipo de interacción entre las moléculas componentes y comparar con resultados experimentales previos (2). La comparación entre valores de RMN y los obtenidos con métodos numéricos dentro del marco de la Funcional Densidad es parte de un proyecto que promete ser una herramienta valiosa a la hora de analizar estructuras e interacciones no observadas directamente.REFERENCIAS1. MS Bueno et al, Int. Journ. Pharm., 585, 119496 (2020).2. M S Bueno et al, Pharmaceutics, 15, 192 (2023)3. M D Hanwell et al, Avogadro, Journ. of Cheminformatics 4:17 (2012)4. F Neese et al. ORCA, J. Chem. Phys., 152, 224108 (2020).