La captación de ioduro en la glándula tiroides constituye el primer paso en la biosíntesis de las hormonas tiroideas que desempeñan un papel fundamental en el desarrollo del sistema nervioso central y los pulmones en el feto y recién nacido, así como, actúan como reguladores primarios del metabolismo central y ejercen efectos en múltiples órganos y tejidos en adultos.
El yoduro es extremadamente escaso en el medioambiente y es únicamente suplido al organismo por la dieta. El yoduro es un elemento esencial e indispensable, primariamente por su rol como constituyente de las hormonas tiroideas, únicos compuestos conocidos en vertebrados con actividad biológica que contienen yodo en su estructura. La ingesta de yoduro presenta grandes variaciones de acuerdo al contenido de yoduro del suelo y el agua en el área donde se habita así como entre individuos según las prácticas alimentarias.
La captación de yoduro en la glándula tiroides en un proceso altamente eficiente. La acumulación de yoduro en la célula folicular tiroidea es mediada por el simportador de sodio y yoduro (NIS) ubicado en su membrana basolateral, que aparenta ser una adaptación del organismo para compensar la escasez de yoduro en el medioambiente. En humano, NIS es una glicoproteína integral de membrana altamente hidrofóbica de 643 aminoácidos con 13 pasos transmembrana, alcanzando su forma madura un peso molecular de 108 kDa. NIS cataliza el transporte conjunto de dos cationes sodio y un anión yoduro hacia el interior celular dependiente del gradiente de sodio generado por la bomba Na+-K+-ATPasa. Importantes características de NIS son la dependencia de sodio y su sensibilidad a ser inhibido de forma competitiva por el anión perclorato.
Información sobre la absorción de yoduro a lo largo del tracto gastrointestinal fue reportada por primera vez en 1912. La disponibilidad de isótopos radiactivos de yodo hacia mediados del siglo pasado posibilitó el estudio de su metabolismo en el rango de su concentración fisiológicas. Durante este período de activa investigación se estableció que el yodo en la forma de yoduro era absorbido en el intestino delgado y se propuso un mecanismo de dilución pasiva como mecanismo de absorción. Sin embargo, el mecanismo molecular mediador de dicho proceso no pudo ser dilucidado. Incluso ninguna información relacionada al transportador tiroideo de yoduro estuvo disponible hasta 1996 cuando su secuencia fue reportada. Luego de su identificación, ha sido demostrado que NIS cataliza la captación de yoduro en un variado número de tejidos además de la tiroides, incluyendo la glándula mamaria lactante, la mucosa gástrica, la glándula salival y el túbulo renal, presentando un patrón de expresión restricto a la membrana basolateral de la célula epitelial.
La disponibilidad de información correspondiente a la secuencia de NIS permitió la aplicación de técnicas aplicables al estudio de la expresión génica de alta sensibilidad. Este avance permitió la detección de bajos niveles de expresión del ARN mensajero (ARNm) de NIS mediante RT-PCR en tejido intestinal de rata, sugiriendo que NIS podría desarrollar un rol en el transporte de yoduro en intestino. En forma opuesta, diferentes reportes utilizando técnicas inmunohistoquímicas aportaron resultados dispares respecto a la expresión de NIS en la célula intestinal. Recientemente ha sido descrita de forma concreta la expresión de NIS en intestino delgado de rata como resultado de un muy detallado análisis proteómico a partir de vesículas de membrana del borde en cepillo de yeyuno.
Nuestro trabajo ha consistido en un extensivo y detallado estudio de la expresión proteica de NIS, así como de su función en el intestino delgado de roedores. Hemos encontrado una robusta expresión de NIS en las vellosidades a lo largo del intestino delgado mediante inmunohistoquímica. Sorpresivamente, un patrón de expresión claramente apical fue hallado en la célula intestinal consistente con la hipótesis de que NIS media el transporte activo de yoduro hacia el interior del organismo.
Realizando ensayos “in vivo” demostramos que 99mTcO4- (conocido sustrato de NIS) es transportado rápidamente al torrente sanguíneo luego de su administración intraduodenal en un proceso que es inhibido por la presencia de perclorato. Se estudió la captación activa de yoduro en vesículas de membrana obtenida del ribete en cepillo del intestino delgado. Dicho análisis nos permitió caracterizar el transporte intestinal de yoduro como un proceso activo, dependiente de sodio y sensible al perclorato, mientras que los parámetro cinéticos del transporte en intestino fueron comparables con aquellos obtenidos en vesículas de membrana obtenidas a partir de tiroides.
La administración “in vivo” de yoduro en altas dosis produjo una regulación negativa de la expresión proteica de NIS, así como una disminución en la acumulación de yoduro captado en intestino. El análisis de los niveles de ARNm de NIS en respuesta al tratamiento mostró una significativa y específica disminución del ARNm correspondiente al transportador.
Hemos detectado la expresión y la actividad de NIS en las líneas celulares de intestino delgado de rata IEC-6 e IEC-18 constituyendo un excelente modelo “in vitro” para el estudio de los mecanismos moleculares que regulan la expresión del transportador. El tratamiento de ambas líneas celulares con altas concentraciones de yoduro redujo de forma dependiente con el tiempo y la concentración la captación de yoduro, reproduciendo los resultados obtenidos “in vivo”.
El tratamiento “in vitro” con altas dosis de yoduro disminuyó el nivel de expresión de NIS en la membrana plasmática de la célula intestinal comparable con la disminución en los niveles de captación del anión, involucrando el movimiento de la proteína hacia el interior celular a tiempos cortos, como así un aumento en la degradación de NIS a tiempos mayores. La reducción de los niveles proteicos de NIS en respuesta al exceso de yoduro fue producida por una mayor degradación de la proteína, como por una disminución en la tasa de traducción como producto de una disminución en los niveles de ARNm de NIS. Dicha disminución en los niveles de ARNm se debió a una disminución en la vida media del ARNm que codifica para NIS.
El proceso de absorción del yoduro proveniente de la dieta constituye el primer paso en el metabolismo del yoduro. Los hallazgos aquí presentados proveen fuerte evidencia de que NIS es un componente central del sistema de absorción de yoduro en el intestino delgado, como así también una molécula de gran importancia involucrada en el metabolismo orgánico del yoduro.
Los resultados presentados revelan que altas concentraciones de yoduro actúan como un regulador negativo de la taza de transporte de yoduro de NIS desempeñando un rol activo como regulador del abastecimiento dietario de yoduro. Hemos demostrado que altas concentraciones de yoduro regulan la expresión de NIS mediante un complejo mecanismo. Estos resultados parecen indicar que un nuevo mecanismo post-transcripcional de regulación es ejercido sobre NIS en respuesta al estimulo ejercido por el exceso de su propio sustrato afectando específicamente la estabilidad de su ARNm.
El transportador de sodio y yoduro debe ser pensado como una molécula dominante en el metabolismo del yoduro participando desde la absorción del anión en el tubo gastrointestinal a su absorción por la tiroides, glándula mamaria lactante, riñón, glándula salivares y estómago. En estos últimos dos tejidos la actividad de NIS causa regreso de yoduro al lumen intestinal donde, como parte del proceso de conservación del halógeno, es nuevamente absorbido en el intestino delgado.
