Síntesis y propiedades fisicoquímicas de nuevos PROFÁrmacos de zidovudina
Leandro Nieto,1 Diego Andrada,2 Adriana Pierini,2 Margarita Briñón,1 Mario Quevedo.1
1- Dpto. de Farmacia, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, 5000, Argentina, e-mail: alfredoq@fcq.unc.edu.ar
2- INFIQC, Dpto. de Química Orgánica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, 5000, Argentina.
1 2 3- R= OH 4- R= OCH3
La síntesis de 2 arrojó un rendimiento global del 95%, mientras que los de 3 y 4 fueron del 50 y 65 %, respectivamente. Por HPLC se observó qué 3 es más lipofílico que 4, (tR: 6,9 y 4,4 min, respectivamente), sugiriendo que la metilación sobre la posición carboxilo del aminoácido ocasiona un importante cambio conformacional en la molécula. Para estudiar este aspecto se llevaron a cabo estudios conformacionales mediante técnicas computacionales basadas en dinámica molecular (simmulated annealing), evidenciando que 4 adquiere una disposición más desplegada que 3, con el puente oxalilo más expuesto al solvente. Los estudios de estabilidad química a temperatura ambiente en buffer fosfato pH 7,4 (100 mM) demostraron que 3 presenta un t1/2 de 46,2 min, mientras que 4 se hidroliza a AZT muy rápidamente (t1/2 < 5 min), observación que es coherente con la mayor exposición hacia el solvente del carbono carbonílico del ester. Luego del análisis de las propiedades electrónicas de 3 y 4 se observó que tanto la electrofilicidad como las cargas NBO sobre 4 son considerablemente mayores que las de 3, lo cual es consistente con la incrementada susceptibilidad a la hidrólisis básica de 4 respecto de 3.
[1] Moroni, G.N.; Bogdanov, P.M.; BrinÞoìn, M.C.;Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 2002, 231-241.