Nuevas prodrogas de zidovudina. Diseño, síntesis y unión a albúmina sérica humana

Los Cocos - Córdoba

Workshop; 3º Workshop Argentino de Química Medicinal; 2008

Asociación Química Argentina

NUEVAS PRODROGAS DE ZIDOVUDINA. DISEÑO, SÍNTESIS Y UNIÓN A ALBÚMINA SÉRICA HUMANA

Caturelli Kuran, Juan A.; Quevedo, Mario A.; Ribone, Sergio R.; Briñón, Margarita C. Dpto. de Farmacia, Fac. de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba.

5000 ? Córdoba-Te: 0351-4334163 ? email: alfredoq@fcq.unc.edu.ar

Zidovudina (AZT, Fig. 1.a) fue la primera droga aprobada para el tratamiento del SIDA, y se ha utilizado extensamente desde su aprobación por la FDA en 1986. Si bien AZT es efectiva, presenta importantes efectos adversos, muchos de los cuáles se han asociado a su escasa unión a las proteínas plasmáticas, entre ellas a la Albúmina Sérica Humana (ASH). Así, la obtención de derivados de AZT con mayor afinidad por ASH resulta una interesante estrategia para aumentar la efectividad de esta droga.

ASH existe en el organismo en su forma pura (ASHp) y complejada con ácidos grasos (ASHag), exhibiendo estas dos especies diferente biodistribución. Así, ASHp se encuentra en fluidos extravasculares (ej. linfa), mientras que la ASHag está limitada al fluido intravascular. En este contexto, nuestra hipótesis está dirigida a obtener nuevos derivados de AZT con mayor afinidad por la ASHp respecto de ASHag, ya que conllevaría a la acumulación de droga en tejidos tales como la linfa,¹ situación deseable si se considera la fisiopatología de la infección por HIV agente causal del SIDA..

Para diseñar derivados de AZT con afinidad aumentada por ASHp y ASHag, se aplicaron metodologías de modelado molecular, docking y dinámica molecular, empleando estructuras cristalográficas de ASH. En base a los modelos de unión en el sitio I de Sudlow de ASHp y ASHag, se identificó como compuesto prometedor al AZT-Succinato (AZT-Suc, Fig. 1a), el cual fue posteriormente sintetizado mediante procedimientos de química orgánica.

Figura 1: a) AZT , b) AZT-Suc

b)

a)

Posteriormente, se determinó la fracción de AZT-Suc unido a ASHp y ASHag mediante un procedimiento de ultrafiltración con detección por HPLC-UV, hallando una fracción unida a ASHp y a ASHag de 47% y 27%, respectivamente.

En base a los resultados hallados, se concluyó que la modificación química de AZT mediante la formación de anhídridos de ácido de distinto largo de cadena, resulta una estrategia adecuada para favorecer la unión a la ASHp respecto de ASHag.

Mediante los estudios computacionales fue posible determinar que AZT-Suc establece interacciones de tipo iónico con residuos ubicados en la subunidad IIA de ASHp, lo cual le confiere una elevada unión respecto de AZT. Por otra parte, AZT-Suc es capaz de establecer una interacción iónica con un residuo distante de la molécula de ácido graso de ASHag, evitando así una considerable repulsión electrostática, obteniéndose fracciones de droga unida que si bien son menores, son comparable a las de AZT.

1- Quevedo, MA, Ribone, SR, Briñón, MC; Bioorganic Medicinal Chemistry, (2008), 16 (6), 2779-2790.